华东理工大学刘润辉教授课题组Angew：羧酸盐作为一类引发剂可实现超快速NCA开环聚合制备多肽聚合物

华东理工大学刘润辉教授课题组在前期研究中发现，以六甲基二硅基胺基锂 (LiHMDS) 可引发水分不敏感的超快速NCA开环聚合，摆脱手套箱限制，可在敞口容器中制备多肽聚合物 (Nat. Commun. 2018, 9, 5297)。该课题组近期发展了一种超快速NCA开环聚合制备多肽聚合物的新策略，发现羧酸盐 (Tetraalkylammonium Carboxylate) 可作为一类新的引发剂，引发超快速NCA聚合，实现高效便捷制备多肽聚合物 (图1)。该研究成果以“Superfast and Water-Insensitive Polymerization on α-Amino Acid N-Carboxyanhydrides to Prepare Polypeptides using Tetraalkylammonium Carboxylate as the Initiator”为题发表在国际著名期刊Angew. Chem. Int. Ed. (DOI: 10.1002/anie.202103540)。

图1. 传统伯胺和四烷基铵羧酸盐引发的NCA聚合

在这项研究中，当使用四丁基苯甲酸铵 (TBBA) 和正己胺分别作为NCA聚合引发剂时，聚合速度显示了巨大差异。原位傅里叶变换红外 (FT-IR) 光谱观察到TBBA引发聚合反应在5分钟内实现NCA单体完全转化。动力学研究表明，相同条件下TBBA的聚合速率是正己胺的700倍以上 (k_p[I] 51.67 h^-1 vs 0.07 h^-1)。核磁共振氢谱以及MALDI-TOF质谱分析进一步表征了获得聚合物的端基结构 (图2)。

图2. 敞口环境下四烷基铵羧酸盐引发NCA聚合动力学研究及获得多肽聚合物的表征

特别的是，四烷基铵羧酸盐引发NCA开环聚合符合活性聚合特征，在敞口环境下可快速引发NCA共聚，实现方便制备具有至少15个嵌段单元的多嵌段共聚物。作者以获得的两亲性嵌段共聚物PBLL₂₄-b-PBLG₂₅为例，展示了这一超快速NCA聚合所得多肽聚合物的自组装特性，以及组装体优异的体外抗耐药菌效果 (图3)。

图3. 四烷基铵羧酸盐引发多嵌段共聚及组装体抗耐药菌效果

此外，该策略可避免繁琐的单体纯化步骤，即使在水相环境中使用未提纯NCA单体也可以实现超快速聚合，还可在水相环境中合成两亲性多肽聚合物并原位自组装成纳米颗粒 (图4)。因此，这一超快速NCA开环聚合新策略在多肽聚合物功能探索和应用方面具有巨大潜力。

图4. 水相环境中四烷基铵羧酸盐引发的NCA聚合

实验及理论计算 (DFT) 研究表明，四烷基铵羧酸盐引发NCA超快速聚合的突出优势可能是由于两个原因：1) 利用末端四烷基氨基甲酸铵作为反应中心，采用“协同加成和脱羧”机制进行链增长；2) 四烷基铵阳离子增加羧酸盐的溶解度促进聚合，稳定氨基甲酸根阴离子 (图5)。

图5. 链引发及链增长阶段DFT 计算

在该工作中，刘润辉教授团队发现羧酸盐可作为一类NCA聚合引发剂，实现了NCA聚合引体系的突破，建立了超快速聚合和高效便捷制备多肽聚合物的新聚合体系，有望推动多肽聚合物在生物材料等多个领域的探索和发展。

华东理工大学武月铭博士是该论文的第一作者，刘润辉教授是通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、科技部等基金的资助。

论文链接: 

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202103540