化学研究中应用最频繁的反应

来自阿斯利康（美国）和阿斯利康（瑞典）的创新药物研究及早期开发部门（IMED）的Dean G. Brown和Jonas Bostrom对药物化学研究中合成方法的过去和现在进行了比较分析。结果表明，现代药物化学（2014年）和三十年前（1984年）所应用的化学反应相比，现在应用最频繁的化学反应中没有一个是在过去二十年间发现的，仅有两个反应是在八十年代和九十年代发现的（Suzuki–Miyaura反应和Buchwald–Hartwig反应）。这表明新的合成反应对药物发现有较大的影响，其中应用最频繁的反应是酰胺键的形成、Suzuki–Miyaura偶联反应和SNAr反应，这主要取决于试剂的购买、高化学选择性等原因，这些应用的结果会导致某些类型的结构分子过多。

关于药物研究中应用的化学反应，Roughley 和Jordan曾发表了一篇重要文献（J. Med. Chem., 2011, 54, 3451-3479），详细分析了2008年来自于三大制药公司（GSK、Pfizer和AstraZeneca）的139篇论文中所应用的反应类型。排在前面的反应类型依次是：(a) 酰胺的形成（在所有反应中占16%）；(b) 杂环的形成（7.4%）；(c) N-芳基化（6.3%）；(d) CO2H去保护（5.4%）；(e) N-烷基化（5.3%）；(f) 还原胺化（5.3%）和(g)N-Boc脱保护（4.9%）。虽然Roughley-Jordan文章和本篇文章应用的方法不同，但这两项研究中最常用反应的结果基本是一致的，而且过去三十年也大部分一致。

一、药物化学中应用最频繁的反应（1984 vs 2014）

考察某反应在一系列文章中出现的频率，分析比较2014年和1984年的文献数据，结果显示了两个时期排在前20位的反应类型（图1）。2014年反应频率最高的前五位依次是：(a) 酰胺的形成，(b) SNAr反应，(c) Boc保护/去保护，(d) 酯水解反应，(e) Suzuki–Miyaura偶联反应。这些反应的发生频率和Roughley-Jordan文章里描述的是一致的。2014年文献中很多反应方案仅有较小的变化（如，酰胺缩合剂不同，保护/去保护的顺序不同等），综合考虑合成过程的差异性，则酰胺键的形成在2014年大多数文献（约50%）中至少出现一次。酰胺键的形成主要用于两大类，多肽合成（7.2%）和所有其他酰胺键偶联（50%，见图1）。如果结合这两大类，则酰胺键偶联反应在60%的2014年文献中至少出现一次。催化交叉偶联反应在药物化学中应用越来越广，其中最大类别是用钯催化的Suzuki–Miyaura偶联反应。最早的Suzuki文章发表在1981年，然而直到1984年才引起关注。

图1.　反应发生率. 至少在一篇文献中出现的比例（n=125，蓝色代表2014年J.Med.Chem.的数据，红色代表1984年J.Med.Chem.的数据）。箭头（和年）表示这个技术在原文献中第一次引用.

图中可以看到两个有趣的现象，其中酰胺键形成反应1984年为25%，2014年约为50%，而杂环合成在2014年要远低于1984年（24% vs 45%）。这反映出这些年试剂商业化的趋势，许多含官能团的杂环在1984年要制备，而2014年能买得到。另一个原因是高通量化学的发展，酰胺键反应比杂环合成更容易控制。另一个有趣的现象是Boc保护/去保护应用在1984年和2014年的相对比例，二碳酸二叔丁酯在1976年首次被介绍，1979-1980年Aldrich目录中将该试剂描述为“叔丁氧羰基的一个新试剂”。Boc保护基团的应用在当时不太容易被人接受，而现在已成为大家首选的氨基保护基团之一。

1984年大部分反应在2014年仍在应用，但三个反应除外（脱羧反应、付－克酰化和烷基化、醇消除为烯烃的反应）（表1）。这三个反应在1984年位于前20位，而在2014年已排在20位之外了，可能的原因是因为付－克类型的反应已经被交叉偶联反应或其他有机金属试剂所替代，而这些试剂在1984年是买不到的。烯烃的形成过去可能是通过消除反应来得到，现在可以通过其他方法得到（如，交叉复分解反应）。脱羧反应以前是形成C-C键优选方法的一个必须步骤（如，β－酮酸酯反应），但是现在被一些更有效和通用的过程所替代。

比较1984年和2014年化学反应的应用频率，得出的主要结论是：仅有少数的一些反应跌出前20位，少数反应被替代（如，Suzuki–Miyaura反应和Buchwald–Hartwig反应）。尽管在过去三十年间制药工业有很大变化，但1984年核心反应大部分仍然是2014年的核心反应。为什么其他新发展的合成反应没有进入前20位也值得我们思考。

二、药物化学中使用最频繁的终产物反应（1984 vs 2014）

    考察最后一步反应或称为“产物步骤”所应用的反应，2014年和1984年产物步骤的反应发生率见图2。现在应用而过去没有的一些新合成方法（如，Suzuki–Miyaura反应和Buchwald–Hartwig反应）在前面已经讨论过了。一个有趣的不同点是苯酚烷基化作为最后一步产物反应在1984年应用较少（0.1%），而在2014年有较大的增长（6%）。也有一些产物反应类型在1984年进入前20位，2014年则排出前20之外，如苯酚去甲基化反应和芳环的卤化反应，在1984年分别是7.8%和3.5%，而在2014年则都为0%。苯酚去甲基化反应在1984年较常见，一个可能的解释是因为在那个时代较多的靶标偏爱苯酚结构（如，雌激素体），因而苯酚会被选为终产物的一个官能团，而在2014年它则被认为是一个潜在的代谢原因，会引起葡萄糖苷化或形成活性代谢产物。

图2.　产物反应（或最后一步反应）的发生率. 至少在一篇文献中出现，代表性数据来自1984年(n=114) 和2014年(n=118) J.Med.Chem.的数据.

三、终产物步骤中很少应用的反应（2014年）

通过比较反应发生率（图1）和产物步骤反应发生率（图2），一些在产物步骤中不常被应用的反应要特别说明一下（表2）。现在一些反应在产物步骤中不常用的原因很明显，如，卤化反应会常常导致不期望的化学选择性，终产物卤化会产生一些多样性。在产物步骤中没有Grignard反应多少有些奇怪，尽管这个反应可以产生酮、醇、胺和其他不能由Suzuki–Miyaura反应得到的官能团。Grignard试剂虽然能购买但使用起来也不方便，因为它会带来后处理以及和质子溶剂交叉反应等问题，因此这些试剂在使用时常常要对一些基团进行保护。Wittig反应在终产物步骤中不被应用，是由于Wittig反应的终产物是烯烃，而烯烃作为官能团常被认为是非“药物友好”的，如，被怀疑会通过生物转化形成活性代谢物或具有光不稳定性。

参考文献：Dean G. Brown and Jonas Boström, J. Med.Chem., 2016, 59, 4443-4458.

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