有关钯催化的那些事

研究生的时候玩过一段时间钯，不妨来聊聊这个问题。事实上，金属催化中钯并不是研究的最多的：虽说不太准确，但是用谷歌学术搜索的结果数还是能代表一些情况，用Google学术搜索钯催化有73万条记录。

相同的搜索方式，铜催化有136万条，金催化110万，镍催化109万，锌催化80万，银催化74万，由此可见，哪怕是在过渡金属里面，钯催化都排不进前五。所以“研究的最多”，也就无从谈起了。但是多达73万条记录，依然证明钯催化还是很热门的，最近灌水严重的钴是56万条，近年热门的铑只有49万条，钌14万，铼4万条，知乎最喜欢的金属铪才2万多条。

至于为什么钯催化这么火，这个要分阶段来看。

一切的一切，起源于“民科”医生武拉斯顿（William Hyde Wollaston，1766～1828），他不好好干自己的本职，在1802年发现了钯和铑两种金属（插句题外话，我特别喜欢铑，Rhodium的词根来源于玫瑰，因为武拉斯顿当初发现其氯盐的溶液呈现玫瑰红色），不过可惜的是，武拉斯顿本人并没有从他的这个伟大发现中获得利润，在他那个年代，钯被认为是无用的金属，在他去世后的一百多年内，钯的化学性质和他的邻居镍、铂相比较，任然被认为是相形见绌的，这个现象一直维持到1942年钯碳催化剂的发现和1946年Lindlar Catalyst的发现，也是这两个催化剂使得人们对钯的活性，以及对于双键和三键的亲和性得到了重视。随着二战的结束，之后的欧洲重建工作使得对于塑料和精细化工品的需求呈现爆炸性的增长，Walter Hafner就开始研究怎么从乙烯合成环氧乙烷，当时他的做法是把乙烯和氧气通过一个钯碳床，但是得到的一种具有刺激性气味的化学品--乙醛，后来这一方法得以商品化，并被称Wackerprocess，这一反应，奠定了钯在有机合成中重要催化剂的地位。事实上，Hafner也是第一个分离钯-烯丙基配位化合物的化学家，他的这一发现也为20世纪最伟大科学发现之一提供了灵感：钯催化交叉偶联反应。钯并非是第一个用于偶联反应的过渡金属，下图显示了金属催化的偶联反应发现和发展时间线（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5062 – 5085）。

随后对于钯的研究热潮可以分为三个部分，第一波热潮是1968年到1976年，1968年的时候，Heck（致天国的Heck）第一个发现了钯可以用于催化偶联反应。他在2006年发了篇Synlett，详细讲述了他的心路历程（Synlett 2006(18): 2855-2860)。他把醋酸苯基汞，四氯钯酸锂丢在乙腈里面搅，通入乙烯，0度下很快就得到产物了。这个反应报道后，很多研究团队相继报道了用四氯钯酸锂催化的烯烃偶联反应，但是汞都是必不可少的，我们知道汞的毒性是很大的，于是Mizoroki和Heck等相继发展了无需汞的二价钯催化的偶联反应。也就是后来所称的Mizoroki–Heck reaction，但是更多人喜欢简单的叫Heckreaction，亦就是大名鼎鼎的赫克偶联了，在随后的几十年内，无数的科学家前赴后继努力，纷纷证明了这个反应的普适性和重要性。

到了70年代中期，科学家逐渐发现钯比铜、镍在催化偶联反应方面更具有优势，在Heck反应刚出现的时候，人们认为铜是专攻三键的，钯是专攻双键的，随着研究的深入，人们发现钯啥都能搞定，简直是个妖艳贱货，而且具有更高的选择性，而著名的Sonogashira反应也是在这一阶段发现的。

随后就是由Negishi（美国的Negishi，比你们高到不知道哪去了，我和他谈笑风生）和Suzuki引起的第二波热潮，这波主要从1976年到1995年，主要是对普适性的研究。1976年，Negishi报道了钯催化的有机铝和有机锌底物的偶联反应.（Negishi 反应）

1979年，Suzuki报道了零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联。（Suzuki-Miyaura反应）

以上三位，就是2010年因为发现钯催化交叉偶联反应而获得诺贝尔奖的Heck，Negishi和Suzuki三位，他们奠定了钯在有机合成领域难以动摇的地位和作用。

同一时期比较重要的钯催化偶联反应还包括1978年的Stille Reaction（有机锡化合物和不含β-氢的卤代烃在钯催化下发生的交叉偶连）、1988年的Hiyama Reaction（钯催化的芳基、烯基、烷基卤化物或拟卤与有机硅烷之间的交叉偶联）、1993年的Miyaura Borylation（钯催化硼 烷化反应）、1995年的Buchwald–Hartwig Coupling（钯催化和碱存在下胺与芳卤的交叉偶联）等，可谓是百家争鸣、百花齐放。第三波就是2000年左右到现在了，主要是新配体和新反应类型的引入。严格的说，其实第三波的钯催化主要是对现有反应类型，也就是上面说的几个人名反应的补充研究，但是依然不能低估这些工作的重要性，钯催化的深度和广度在这一时期得到了飞速的发展，无数新的定位基，官能团，底物，配体都被一一发现，同时应用于天然产物全合成（参见P. Baran的C–Hfunctionalization logic in total synthesisw，Chem. Soc.Rev., 2011, 40, 1976–1991）和大规模工业化生产（参见氯沙坦钾、圆皮海绵内酯、格列卫等药的生产）也使得钯催化的意义不仅仅停留在纸面上，而进一步投入到了国民生产和建设社会主义这种利国利民的伟大事业中去了。

 

作为能够改善反应条件，优化金属有机催化剂性质的重要物质，配体在过渡金属催化体系中一向占有非常重要的位置，在钯催化研究的早期，便宜易得的三苯基膦是最常用的配体，随着研究的深入，研究人员逐渐发现配体对于催化循环具有重要的影响，同时配体也成为公认的最重要的需要详细调查的变量之一。事实上早在1979年，Kumada就发现在以他的名字命名的Corriu–Kumada reaction（烷卤或者芳卤在钯催化下和格式试剂偶联）中用DPPF代替三苯基膦，效果非常一颗赛艇。双齿配体在这里促进了催化循环中的还原消除步骤，从而加速了反应速率。

在随后的几年中，对配体进行深入研究的影响远非仅仅体现在Kumada偶联这一个人名反应中，许多复杂高效的双齿配体（P-P、P-C、P-N、P-O）都被一一发现。不过一开始大家研究的都是芳基磷配体的位阻效应，在八十年代早期，Heck就发现了位阻比三苯基膦大的三邻甲苯基膦和钯的配合物活性更高（Org. React.1982, 27, 345 – 390.），随后Spencer也发现了醋酸钯和三邻甲苯基膦配合效果更好，不过他认为这不能仅仅归结于键位阻的作用，同一年，Osborn发现三环己基膦在羰基化反应中是一个良好的配体，并且他意识到只有当配体具有强碱性 (pKa>6.5)，并且具有良好的空间体积（锥角>160度）时，才具有显著地催化活性（Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 1386 –1388.），这也给后来的化学家们指明了膦的电子性质也对催化活性至关重要。在同一时期Milstein在羰基化氯苯时采用了富电子的双齿配体1,3-双(二苯膦基)丙烷（ J. Am.Chem. Soc. 1989, 111, 8742 – 8744），随后的配体研究进入了一段风起云涌的时代，以前不能用于偶联反应的底物在配体的帮助下被一一攻克。这里需要着重提一下Gregory C. Fu，他在1998年的独立工作（Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 3387 – 3388）重新点燃了学界和工业界对于钯配体的研究热度，配体的研究在过去十年中迅速增长，G.C Fu可以说在其中发挥了重要的作用。2000年他报道了P(t-Bu)3和P(Cy)3两种不同的配体去催化Suzuki–Miyaura couplings，可以选择性的分别和卤苯或者对三氟甲磺酸苯进行偶联，这项开创性工作告诉人们，钯催化的化学选择性是可以通过配体调节的。2001年，Fu又发现在P(Cy)3配体作用下卤代烷与烷基或乙烯基有机硼可以偶联，这又使得Suzuki偶联向前迈进了一大步。2002年，Fu采用了位阻和电子性质介于P(t-Bu)3和P(Cy)3之间的P(tBu)2Me，解决了烷基钯催化循环中间竞争性的β氢消除这一巨大难题。同时期还有一些值得注意的配体还包括正丁基二(1-金刚烷基)膦(cataCXium)、Buchwald的联苯类配体、Hatwig的1,2,3,4,5-戊苯基-1′-(二叔丁基磷基)二茂铁（Q-Phos）等等

之前讲的钯催化反应大致都围绕下面这个催化循环过程，偶联双方都是有机卤化物（或拟卤化物）和有机金属试剂（或亲核杂原子），但是还有一些反应并非如此，主要包括以下四类：

1）烯丙基烷基化反应 Allylic Alkylation

Tsuji–Trost allylation是烯丙基醇以及其衍生物烯丙基卤化物、酯、 碳酸盐，磷酸盐等作为反底物，在零价钯的催化作用下，各种各样的亲核试剂发生取代反应从而导入各种各样的基团，俗称烯丙基烷化，1965年由Tsuji最先发现，1973年Trost也做了第一篇烯丙基烷基化，但是奠定他地位的还是1977年的不对称烯丙基烷基化反应。

2）羰基化合物的α芳基化反应 α-Arylation of Carbonyl Compounds
其实羰基化合物的α芳基化反应最早是Semmelhack在1973年发现的，不过他用了当量的有机镍试剂，在1997年，Hartwig、Buchwald和Miura竟然一起报道了这个反应，现在，这个反应在工业应用中是一个很好的构筑C-C键的反应。

3）脱羧偶联 Decarboxylative CouplingReactions

最原始的脱羧偶联是1966年Nilsson报道的，当时他几乎用了当量的铜，在比较苛刻的条件下达成了这一偶联。

在近四十年之后，Myers发现用二价钯盐可以达成脱羧偶联。

和C-H键活化相比较，脱羧偶联具有一个优点，因为偶联的位置已经定位好了，所以反应中不会存在区域选择性的问题。

4）碳氢键活化 C- HActivation Reactions
C-H键活化是所有化学家的梦想，以上所有反应基本上都涉及到脱去一个卤素或者拟卤素原子，原子经济学非常差，而C-H活化直接作用于C-H键，无需活化，简洁高效，效果拔群。第一个C-H活化是1963年Kleiman和Dubeck发现的，当时他们用的是Ni催化剂。

紧接着Chatt和Davidson发现了钌萘化合物存在一个π-化合物和一个C-H键插入的平衡

随后在1969年，Fujiwara报道了钯催化的C-H键氧化偶联，这篇文章也是钯催化C-H键活化的鼻祖

在随后的20年中DuBois, Fagnou（致天国的Fagnou，钯催化届的巨大损失）, Gaunt,Hartwig, Miura, Sanford, Yu等人相继在钯催化C-H键活化这一方向做出了巨大的贡献。
PS：C-H活化是要是详细讲最少也能讲十个课时，要是有兴趣可以看看我提到的这几位写的Review。

文章来源：化工人club