生物医药领域发文难？(CADD、ROSETTA、多组学）一区SCI垫脚石已备好！

机器学习及生物组学基础

赠送预习视频

学习目标：对机器学习基本概念进行介绍，让大家对机器学习基本概念有大致了解。明确机器学习方法的适用性，优势，以及局限性等

Ø  什么是机器学习

Ø  机器学习的应用实例

Ø  生物组学简介（基因组学，转录组学，蛋白组学，代谢组学）

Ø  机器学习在在多组学数据分析的应用

python基础

赠送预习视频

学习目标：机器学习主流实现是python语言。学习机器学习之前，有针对性的对python进行系统的学习，数据的基本处理,以方便将来开展机器学习的学习

Ø  python安装与开发环境的搭建

Ø  基本数据类型、组合数据类型

Ø  机器学习在在多组学数据分析的应用

Ø  函数、列表 、元组、字典、集合

Ø  控制结构、循环结构

Ø  Numpy模块——矩阵的科学计算

Ø  Matplotlib模块——数据处理与绘图

Ø  Pandas模块——csv数据处理与分析

Ø  Sklearn模块——机器学习模型基础软件包调用

案例实践教学一：利用Python pandas读取组学CSV数据并进行数据读取、转换、保存等

生物组学大数据预处理与探索分析

学习目标：对高维组学数据进行统计分析及机器学习建模前，需要对数据进行预处理，如缺失值填补、降维可视化等，大数据预处理与探索分析是检验数据质量与了解数据分布的必要过程。

Ø  高维组学数据的预处理框架

Ø  常用数据预处理方法：缺失值填补，标准化，归一化，对数转化

Ø  常用的降维方法，PCA，tSNE等

Ø  数据探索分析（EDA）

案例实践教学二：利用Python读取组学CSV数据并进行数据探索可视化分析（Exploratory data analysis,EDA）

经典机器学习模型及多组学应用

学习目标：对在多组学整合分析中最常使用的几种机器学习模型进行介绍，总结它们的优缺点及适用范围，通过动手实践快速掌握几种方法

Ø  线性模型（线性回归、梯度下降、正则化、回归的评价指标）

Ø  决策树（决策树原理、ID3算法、C4.5算法、CART算法）

Ø  支持向量机（线性支持向量机、可分、不可分支持向量机）

Ø  集成学习（AdaBoost和GBDT算法、XGBoost算法、LightGBM算法）

Ø  模型选择与性能优化（数据清洗、特征工程、数据建模）

Ø  Scikit-learn机器学习库的使用

案例实践教学三：基于转录组学数据进行端到端的机器学习项目泛癌预测（数据预处理，数据建模，模型评估）

案例实践教学四：基于蛋白组学-代谢组学在COVID-19中生物标志物的发现

深度学习在组学数据的应用

(入门及实践)

进阶教学大纲

多组学联合分析，阐明疾病分子机制 （入门及实战）

学习目标：从常见的多组学联合分析策略出发，如转录组+代谢组，蛋白组+代谢组等，对常用的数理统计分析方法进行介绍，之后学习如何利用数据库如KEGG等进行生物功能富集分析，结合机器学习方法进行生物标志物的挖掘，疾病预测以及生物分子作用机制等。

Ø  常用生物组学实验与分析方法，如转录组学，代谢组学

Ø  常用组学数据库介绍，如TCGA,PathBank,HMDB,KEGG

Ø  Python批量处理组学数据-归一化处理，差异分析，相关性分析

Ø  生物功能分析：GO 功能分析、代谢通路富集、分子互作等

Ø  基于转录组学的差异基因筛选，疾病预测

Ø  基于差异基因，联合代谢组学分析疾病分子发生机制

Ø  组学数据可视化，如火山图，t-SNE降维，代谢通路网络分析

Ø  组学特征（基因，蛋白，代谢物）选择（随机森林分析）

Ø  单细胞转录组学数据分析及可视化分析

案例实践教学三：（包含以下内容）

转录组+代谢组的多组学分析胃癌

从海量的数据中筛选出关键基因、代谢物及代谢通路

深度解析胃癌肿瘤标志物解释肿瘤发生发展的复杂性和整体性案例

深度学习神经网络进阶(入门及实践)

学习目标：学习前沿神经网络如卷积神经网络，循环神经网络，注意力机制，自编码器，图神经网络在生物组学及药物筛选的应用，迁移学习应用等。

Ø  卷积神经网络基础及其应用（影像组学）

Ø  循环神经网络基础及其应用（蛋白组学）

Ø  注意力机制基础及其应用

Ø  自编码器基础及其应用（转录组学）

Ø  图神经网络基础及其应用（代谢组学）

Ø  迁移学习、深度学习框架——transformer的应用

案例实践教学四：基于(变分)自编码器进行药物/代谢物分子生成

深度学习在组学数据药物发现的应用 (入门及实践)

学习目标：基于基因表达特征建立疾病与小分子药物之间的关联关系，运用转录组学，蛋白组学，机器学习算法进行药物重定位。

Ø    基于生物组学的药物发现基础介绍

Ø    药物分子化学特征提取（分子指纹，描述符，分子图）

Ø    图神经网络预测药物分子性质

Ø    基于胰腺癌差异表达基因进行药物重定位

案例实践教学五：基于机器学习与图神经网络进行代谢物/药物分子的性质预测

AI+Science

学习目标：人工智能领域前沿内容，让大家了解最新的多组学与机器学习领域的研究动态，同时介绍几种更为先进的机器学习算法。

Ø    集成学习在多组学数据联合分析中的应用

Ø    多组学数据库在生物信息网络的挖掘与应用

Ø    生成模型在多组学数据的应用与挑战

Ø    图神经网络进阶，链路预测在疾病-基因-蛋白-代谢物的关联网络应用

案例实践教学六：基于生成模型进行单细胞转录组数据深度特征提取的研究

经典案例论文研究（论文图表复现）

学习目标：通过学习经典多组学研究的SCI论文研究思路，系统学习多组学研究的论文图表制作，以单细胞组学研究为例，进行论文思路研究，方法探讨，图表制作。

论文复现一：单细胞组学论文的常用图表制作、细胞差异分析、细胞注释（自动与手动）

论文复现二：蛋白-蛋白相互作用网络构建与可视化复现。

时间

课时内容

上午

教学目标：了解本方向内容、理论基础、研究意义。

一、从蛋白质折叠到蛋白质设计

1.蛋白质折叠与结构预测简介

1.1 主链二面角与二级结构

1.2 侧链堆积与三级结构

2.蛋白质设计简介

蛋白质设计的分类及应用

教学目标：能够使用vim编辑器简单编辑文件，能够使用PyMOL或ChimeraX查看蛋白质结构。

二、 Rosetta基础

三、蛋白质结构viewer 、Linux和Python基础

3、Pose/mover/

scorefunction

4、LINUX 入门命令

4.1 用户属组及权限 目录文件属性

4.2 LINUX基础命令 环境变量

4.3 shell常用命令练习

4.4 conda介绍

下午

教学目标：了解Rosetta封装好的应用（以relax为例）和RosettaScript编写应用（以pack/min/pack为例）

四、结构扰动与结构优化

五、序列设计

PackRotamer和FastDesign  

5、Minmover,MCMover,

Fastrelax mover

5.1 Movemap

6、RosettaScript组成和要素

6.1 FilterResidueSelector

TaskOperation

6.2 DSSP/DisulfidizeMover

第二天

上午

教学目标：了解基于序列和基于结构的蛋白质复合物预测手段。

六、蛋白-蛋白对接基础

7、Translat和rotation mover

7.1 Low resolution的全局搜索

7.2 High resolution的精细调整

7.3 FoldTree    

教学目标：熟悉抗体模型预处理流程, 掌握RAbD常用命令

七、抗体设计

8、抗体结构文件的处理

8.1 PyIgClassify

8.2 抗体抗原对接模型

8.3 CDR区优化

8.4 Framework区优化

案例实践：   

SSD和MSD设计任务

下午

教学目标：熟悉RosettaScript开发流程，了解序列与结构设计原理，完成从头蛋白质设计的操作练习。

八、CartisenDDG 突变扫描

九、RosettaScript应用

9 序列与结构设计

9.1 Input和Output flags控制输入输出

9.2 CleanAtom结构预处理

9.3 ROSETTACLASH.LOG和RosettaCommons

9.4 ResFile等辅助文件

9.5 小改中改与大改

9.6  练习答疑

案例实践：

Ø FastDesign设计任务

课程名称

课程内容

生物分子互作基础

1、生物分子相互作用研究方法

1.1蛋白-小分子、蛋白-蛋白相互作用原理

1.2 分子对接研究生物分子相互作用

1.3 蛋白蛋白对接研究分子相互作用

蛋白数据库

1、 PDB 数据库介绍

1.1 PDB蛋白数据库功能

1.2 PDB蛋白数据可获取资源

1.3 PDB蛋白数据库对药物研发的重要性

2、PDB 数据库的使用

2.1 靶点蛋白结构类型、数据解读及下载

2.2 靶点蛋白结构序列下载

2.3 靶点蛋白背景分析

2.4 相关数据资源获取途径

2.4 批量下载蛋白晶体结构

第一天下午

蛋白结构分析

1. Pymol 软件介绍

1.1 软件安装及初始设置  1.2 基本知识介绍（如氢键等）

2.Pymol 软件使用

2.1蛋白小分子相互作用图解

2.2 蛋白蛋白相互作用图解

2.3 蛋白及小分子表面图、静电势表示

2.4蛋白及小分子结构叠加及比对

2.5绘相互作用力

2.6 Pymol动画制作

实例讲解与练习：

(1) 尼洛替尼与靶点的相互作用，列出相互作用的氨基酸，并导出结合模式图

(2) 制作结合口袋表面图

(3) Bcr/Abl靶点的PDB结构叠合

(4) 制作蛋白相互作用动画

(5) 针对ACE2和新冠病毒Spike的蛋白晶体复合物，制作蛋白-蛋白相互作用

第二天上午

同源建模

1. 同源建模原理介绍

1.1 同源建模的功能及使用场景

1.2 同源建模的方法

2. Swiss-Model 同源建模；

2.1 同源蛋白的搜索（blast等方法）

2.2 蛋白序列比对

2.3 蛋白模板选择

2.4 蛋白模型搭建

2.5 模型评价（蛋白拉曼图）

2.6 蛋白模型优化             

实例讲解与练习：用2019-nCoV spike蛋白序列建模，根据相应参数和方法评价模型

第二天下午

小分子构建

1、ChemDraw软件介绍

1.1小分子结构构建

1.2 小分子理化性质（如分子量、clogP等）计算

实例讲解与练习：分别构建大环、氨基酸、DNA、RNA等分子

小分子化合物库

1. 小分子数据库

1.1 DrugBank、ZINC、ChEMBL等数据库介绍及使用

1.2 天然产物、中药成分数据库介绍及使用

第三天上午

生物分子相互作用Ⅰ

1、分子对接基础 

分子对接原理及对接软件介绍

2、分子对接软件（Autodock) 使用

2.1半柔性对接

2.1.1  小分子配体优化准备

2.1.2  蛋白受体优化及坐标文件准备

2.1.3  蛋白受体格点计算

2.1.4  半柔性对接计算

2.2对接结果评价

2.2.1  晶体结构构象进行对比

2.2.2  能量角度评价对接结果

2.2.3    聚类分析评价对接结果

2.2.4  最优结合构象的选择

2.2.5  已知活性化合物对接结果比较           PDB 1IEP

实例讲解与练习：激酶Bcr/Abl靶点抑制剂的半柔性对接

第三天下午

生物分子相互作用II

2.3柔性对接

2.3.1  小分子配体优化准备

2.3.2  蛋白受体优化及坐标文件准备

2.3.3  蛋白受体格点计算

2.3.4  柔性对接计算及结果评价

2.3.6  半柔性对接与柔性对接比较与选择

实例讲解与练习：Bcr/Abl靶点抑制剂的柔性对接

虚拟筛选

3、分子对接用于虚拟筛选（Autodock）

3.1 虚拟筛选定义、流程构建及演示

3.2 靶点蛋白选择、化合物库获取

3.3虚拟筛选

3.4 结果分析（打分值、能量及相互作用分析）

实例讲解与练习：Bcr/Abl靶点抑制剂的虚拟筛选

小分子格式转换

1、openbabel的介绍和使用

1.1 openbabel软件介绍

1.2 小分子结构类型

1.3 小分子结构类型转换

答疑

针对前三天学习问题的答疑

 第四天上午

拓展对接使用场景（上）

1、蛋白-蛋白大分子对接

1.1 蛋白-蛋白对接的应用场景

1.2 相关程序的介绍

1.3 受体和配体蛋白前期优化准备

1.4 载入受体和配体分子

1.5 蛋白蛋白相互作用对接位点设定

1.6 蛋白蛋白对接结果分析与解读

实例讲解与练习：新冠病毒Spike蛋白及宿主蛋白ACE2的对接

2、蛋白-多肽对接

2.1 蛋白-多肽相互作用简介

2.2 蛋白-多肽分子预处理

2.3 蛋白-多肽分子对接

2.4 对接结果展示与分析

实例讲解与练习：新冠靶点3CL与多肽/类多肽抑制剂的对接

3、含金属离子的蛋白靶点与小分子对接

3.1 金属酶蛋白-配体的相互作用介绍

3.2 相关蛋白及配体分子的收集与预处理

3.3 金属离子的处理与准备

3.4 金属辅酶蛋白-配体的对接

3.5 对接结果展示与分析

实例讲解与练习：基质金属蛋白酶MMP及其抑制剂对接

第四天下午

拓展对接使用场景（下）

4、小分子与小分子对接

4.1 小分子-小分子相互作用简介

4.2 小分子结构预处理

4.3 小分子-小分子对接

4.4 对接结果展示与分析

实例讲解与练习：环糊精与药物小分子的对接

5、核酸-小分子对接

5.1核酸-小分子的应用场景

5.2核酸-小分子相互作用简介

5.3核酸-小分子的预处理

5.4核酸-小分子对接

5.5相关结果的展示与分析

实例讲解与练习：DNA G-四链体和配体分子对接

6、共价对接

6.1共价对接的原理及应用场景

6.2蛋白和共价结合配体的预处理

6.3药物分子与靶蛋白的共价对接

6.4相关结果的展示与分析

实例讲解与练习：激酶靶点EGFR抑制剂的共价对接 

第五天上午

基于碎片药物设计

1、基于碎片药物设计

1.1 基于碎片的药物设计与发现

1.2 基于碎片化合物库构建

1.2.1 骨架替换

1.2.2 碎片连接

1.2.3 碎片生长

1.3 基于药效团的化合物库生成

1.4 基于蛋白结合口袋的化合物库生成

1.5 基于分子描述符的化合物库生成

1.6 基于BREED规则的化合物库构建            

1.7 基于碎片的合物库筛选                   

实例讲解与练习：基于片段的Bcr/Abl靶点抑制剂优化与改造

第五天下午

构效关系分析

1、3D-QSAR模型构建（Sybyl软件）

1.1 小分子构建

1.2 创建小分子数据库

1.3 小分子加电荷及能量优化

1.4 分子活性构象确定及叠合

1.5 创建3D-QSAR模型

1.6 CoMFA和CoMSIA模型构建

1.7 测试集验证模型

1.8 模型参数分析

1.9 模型等势图分析

1.10 3D-QSAR模型指导药物设计

实例讲解与练习：激酶靶点Bcr/Abl抑制剂的构效关系模型构建与活性预测

第六天全天

分子动力学模拟

1、分子动力学简介（GROMACS软件）

1.1 分子动力学基本原理

1.2 Linux 系统介绍

1.3 分子动力学软件介绍（Gromacs）

2. Gromacs 进行分子动力学模拟

2.1 配体分子的处理

2.2 蛋白结构的处理

2.3 修改蛋白坐标文件

2.4修改拓扑文件

2.5构建盒子并放入溶剂

2.6平衡系统电荷

2.7能量最小化

2.8 NVT平衡

2.9 NPT平衡

2.10 产出动力学模拟

3. 分子动力学结果分析

3.1轨迹文件观察

3.2能量数据作图

3.3 轨迹修正处理

3.4 回旋半径分析

3.5 计算蛋白构象的RMSD 变化

3.6计算原子位置的RMSF变化

3.7 蛋白配体构象聚类

3.8蛋白配体相互作用氢键分析

3.9 蛋白配体相互作用能分析

实例讲解与练习：

(1)水中的溶菌酶纯蛋白模拟

(2)T4溶菌酶及配体复合物模拟

答疑

针对后三天学习问题的答疑