Angew：中科院福建物构所鲍红丽与李亚军团队铜催化自由基对映选择性合成γ-丁内酯衍生物 化工加 2023年5月18日 浏览：1534 技术邻 > 化工工程 > 应用化学 导读 近日，中科院福建物构所鲍红丽与李亚军团队开发了一种铜/PyBox催化体系，可在温和的条件下从方便易得的化学原料中直接合成一系列具有两个非相邻碳手性中心的手性γ-丁内酯衍生物。该策略不仅可以获得具有高对映选择性的两种非对映异构体，而且还可以通过差向异构化作用选择性地获得其中一种手性异构体。并且，当使用一对具有相反构型的手性配体L2和L2’时，该策略还可高对映选择性地获得手性γ-丁内酯的所有四种非对映异构体。此外，手性γ-丁内酯还可转化为具有两个非相邻碳手性中心的环状或链状分子。机理研究表明，此Cu/PyBox催化的自由基不对称反应遵循线性效应，而且反应可在与铜催化剂相比更低负载量的配体存在情况下进行。文章链接DOI：10.1002/anie.202304275 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 正文 γ-丁内酯是一类重要的结构单元，它们广泛存在于天然产物、药物和生物活性分子等中。同时，γ-丁内酯也是现代合成化学中的关键合成子。其中，含有一个以上碳手性中心的光学活性γ-丁内酯在生物活性分子中发挥着至关重要的作用，如Rubrenolide、Abiesolidic acid、Deoxysporothric acid、豆马勃内酯（Pisolactone）、Stemaphylline-N-oxide、Dubiusamine-B等（Figure 1）。因此，开发高效的方法构建结构多样的手性γ-丁内酯骨架具有重要的意义。目前，化学家们已开发了一系列合成具有一个或多个碳手性中心的对映体富集的γ-丁内酯衍生物，但对于合成含有两个非相邻碳手性中心的手性γ-丁内酯衍生物却较少有相关的研究报道。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 通常，呋喃酮的不对称双官能团化反应（包括[4+2]环加成或串联反应）是合成手性γ-丁内酯的有效方法之一。烯醛（或与酮酯）的有机催化立体选择性环化反应是另一种替代性的策略。同时，各种烯丙基α-氰基重氮乙酸酯的催化不对称分子内环丙烷化也是一种有效的策略。值得注意的是，这些方法通常生成具有相邻碳手性中心的手性γ-丁内酯衍生物。因此，开发一种方便的方法构建具有两个非相邻碳手性中心的手性γ-丁内酯仍然是一项艰巨的任务，并且仅有极少数的例子。比如，2005年，林国强课题组（J. Org. Chem. 2005, 70, 529.）利用化学计量的手性助剂，实现了α,γ-二取代γ-丁内酯的合成。事实上，不仅在不对称环化反应中，而且在非环化反应中控制两个非相邻碳手性中心的对映选择性都是一个巨大的挑战（Fig. 2a）。例如，MacMillan课题组开发了一种卓越的对映选择性有机-SOMO环加成反应，合成了具有优异对映选择性的手性2,4-二取代吡咯烷（Fig. 2b，up）。后来，MacMillan和Hyster报道了一种新型的有机催化、光氧化还原催化和酶催化策略，可将β-取代的环酮通过动态动力学拆分为具有两个非相邻碳手性中心的手性环醇（Fig. 2b，down）。然而，生成两个非相邻碳手性中心的不对称催化方法仍然十分罕见。近日，中科院福建物构所鲍红丽与李亚军团队开发了一种铜/PyBox催化体系，可在温和的条件下从简单易得的化学原料中直接合成一系列具有两个非相邻碳手性中心的手性γ-丁内酯衍生物（Fig. 2c）。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 首先，作者以丙烯酸、苯乙烯1s与过氧化月桂酰（LPO）作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以CuOTf（2.0 mol%）作为催化剂，L2（2.4 mol%）作为配体，在甲苯溶剂中50 oC下反应12 h，可以54%的收率得到两种非对映异构体产物(R,S)-1（95% ee）和(S,S)-1（89% ee），dr值为1:1.1。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 在获得上述最佳反应条件后，作者对烯烃底物的范围进行了扩展（Figure 3）。研究表明，当烯烃底物中Ar为一系列不同电性取代的芳基、萘基以及杂芳基，或者当烯烃底物中R为甲基或乙基时，反应均可顺利进行，获得相应的产物1-25，收率为49-84%，dr值为1.0:0.7-1.0:1.1，ee值为73-97%。同时，当使用甲基丙烯酸作为底物时，仍可以24%的收率得到产物26，dr值为1.0:1.5，(R,S)-26的ee值为88%，(S,S)-26的ee值为81%。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 紧接着，作者对二烷基过氧酰的底物范围进行了扩展（Figure 4）。研究表明，一系列烷基取代的过氧酰均可顺利进行反应，获得相应的产物27-43，收率为30-88%，dr值为1.0:0.3-1.0:0.8，ee值为68-92%。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 同时，作者发现，将上述所得的产物经LiHMDS/THF碱处理，可直接合成具有(S,S)-构型的单一非对映异构体，收率为40-62%，dr ≥ 20:1，ee值为84-94%（Figure 5）。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 此外，当使用PyBox配体L2以及其相反构型的PyBox配体L2’时，该策略可直接合成手性γ-丁内酯的全部四种非对映异构体(R,S)-1、(S,S)-1、(S,R)-1和(R,R)-1，收率为54-56%，dr值为1.0:1.1-1.0:1.2，ee值为89-95%（Figure 6）。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 紧接着，作者对反应的实用性进行了研究。首先，此反应的克级规模实验，同样能够以60%收率得到手性γ-丁内酯2和以80%收率得到手性γ-丁内酯19（Scheme 1）。其次，(R,S)-1（重结晶后98%ee）可进行多种转化（Figure 7）。例如，(R,S)-1在NH3/MeOH条件下进行胺化反应，可以83%的收率得到产物(R,S)-44。(R,S)-1在(Me3Si)2S/In(OTf)3条件下可将硫原子选择性地引入，可以72%的收率得到产物(R,R)-45。(R,S)-1在iPrNH2条件下进行胺化反应，可以85%的收率得到产物(R,S)-46。(R,S)-1在LiAlH4/THF条件下进行还原反应，可以98%的收率得到产物(R,S)-47。(R,S)-1在DIBAL-H/Et3SiH/BF3·Et2O条件下进行还原反应，可以97%的收率得到产物(R,S)-48。(R,S)-1在LiHMDS/THF条件下进行异构化反应，可以83%的收率得到产物(S,S)-1。值得注意的是，在上述所有反应过程中，产物的对映选择性均没有降低。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 随后，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Figure 8）。首先，自由基捕获（Fig 8a）与自由基钟（Fig 8b）实验表明，反应可能涉及自由基的机理。其次，线性效应的研究表明（Fig 8c），活性催化配合物是一种带有单个手性配体的单体铜配合物。此外，通过配体对于反应的影响研究表明（Fig 8d），单独的铜盐和配位的铜配合物都可以有效地催化反应。同时，背景反应可在仅有铜盐的情况下发生反应；但手性配体的添加，即使在低负载量的情况下，也能有效地阻止背景反应的发生。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 基于上述的机理研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 2）。首先，*LCuI（I）和LPO经SET转化后，生成*LCuII(O2CR)（II）、烷基自由基（III）和CO2。其次，亲核性的烷基自由基（III）选择性地进攻缺电子的丙烯酸，生成缺电子的自由基（IV），其更倾向于与苯乙烯反应以生成苄基自由基（V）。随后，苄基自由基（V）经进一步的氧化以及分子内环化后，可获得所需的手性γ-丁内酯产物，并再生活性铜配合物（I），以完成催化循环过程。 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 总结 中科院福建物构所鲍红丽与李亚军团队开发了一种铜催化自由基对映选择性三组分反应，合成了一系列具有两个非相邻碳手性中心的手性γ-丁内酯衍生物。同时，该策略不仅可以获得具有高对映选择性的两种非对映异构体，而且还可以通过差向异构化作用选择性地获得其中的一种手性异构体。其次，当使用一对具有相反构型的手性配体L2和L2’时，可获得手性γ-丁内酯中的所有四种非对映异构体。此外，作者还发现，新型设计的七氟异丙基取代的PyBox优于先前报道的全氟烷基化PyBox配体。该方法的重要性已被各种合成应用所体现，其提出的可能机理也得到了控制实验的支持。 文献详情： Mengyu Xue, Jinfeng Cui, Xiaotao Zhu, Fei Wang, Daqi Lv, Zaicheng Nie, Yajun Li*, Hongli Bao*. Copper-Catalyzed Radical Enantioselective Synthesis of γ -Butyrolactones with Two Non-vicinal Carbon Stereocenters. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202304275 长按或扫一扫左侧二维码查看原文
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